O musical, baseado no filme clássico de 1994 do diretor Stephan Elliott, conta a história de duas drag queens e uma mulher transexual que são contratadas para fazer um show em pleno deserto australiano. Para chegar até lá, elas vão a bordo do ônibus intitulado Priscilla e encaram diversos desafios e aventuras durante a viagem até o destino final.